Klinička ispitivanja

Klinička ispitivanja su znanstveno-medicinska ispitivanja koja se provode na zdravim ili bolesnim ispitanicima koji su dobrovoljno dali pristanak za sudjelovanje.

Kliničkim ispitivanjima prikupljaju se podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene lijekova, medicinskih proizvoda, dijagnostičkih metoda, metoda sprečavanja (prevencije) bolesti, medicinskih postupaka (npr. kirurškoga postupka) ili načina liječenja. Ispituju se i novi lijekovi i već odobreni lijekovi koji se mogu ispitivati u dodatnim indikacijama (kod drugih bolesti), u novim oblicima, na posebnim podskupinama bolesnika i slično.

Klinička ispitivanja važan su i neizostavan dio napretka suvremene medicine, liječenja bolesti i zdravstvene skrbi. Svi lijekovi koje uzimamo (npr. lijekovi protiv bolova, alergije ili povišenoga krvnog tlaka) prošli su postupak kliničkog ispitivanja.

Klinička ispitivanja provode se prema unaprijed određenom planu ispitivanja (protokolu) te u skladu s nizom međunarodnih propisa, konvencija i smjernica te propisa zemlje u kojima se provode. Velik broj osoba te državna i druga tijela redovito kontroliraju i nadgledaju cjelokupni postupak provođenja kliničkog ispitivanja i tako osiguravaju da se svi koji sudjeluju u provođenju ispitivanja pridržavaju potrebnih propisa i postupaka.

U kliničkom ispitivanju kao ispitanici mogu sudjelovati svi koji su na to dobrovoljno pristali i potpisali dokument koji se zove informirani pristanak. Pojam “informirani pristanak” ujedno označuje i postupak kojim obučeno medicinsko osoblje, najčešće ispitivač, mogućim ispitanicima objašnjava sve elemente kliničkog ispitivanja, svrhu ispitivanja, lijek koji se ispituje, druge mogućnosti liječenja, koristi i rizike te prava ispitanika. Ti podaci navedeni su i u pisanom obliku informiranog pristanka, koji ispitanik i ispitivač, ako ispitanik odluči sudjelovati u ispitivanju, vlastoručno potpisuju uz navođenje datuma. Ispitanik zadržava jedan primjerak potpisanog dokumenta. Kada se ispitanici ubrajaju u tzv. zaštićene skupine (djeca, psihijatrijski bolesnici kojima je oduzeta poslovna sposobnost , bolesnici bez svijesti itd.), informirani pristanak potpisuje roditelj, zakonski zastupnik ili skrbnik ispitanika. U slučajevima kada ispitanik ne zna ili ne može čitati, informirani pristanak potpisuje nepristrani svjedok.

Glavna načela prilikom provođenja svakoga kliničkog ispitivanja jesu zaštita prava, sigurnosti i povjerljivosti podataka ispitanika te točnost i pouzdanost rezultata. Ta se načela skupno nazivaju Dobrom kliničkom praksom.

Klinička ispitivanja nužna su jer je, prije nego što se neki lijek počne primjenjivati na širokoj populaciji bolesnika, potrebno u strogo kontroliranim uvjetima i na manjem broju ljudi utvrditi dovoljno podataka o lijeku (njegovoj djelotvornosti i štetnim učincima) da se na temelju tih podataka nakon registracije lijek može sigurno koristiti u liječenju bolesnika u svijetu. Navedeni pristup naziva se medicina temeljena na dokazima (eng. evidence based medicine). Rezultati kliničkih ispitivanja koriste se za registraciju lijeka u različitim zemljama svijeta, u znanstvene svrhe te za unapređenje smjernica liječenja bolesti.

Klinička ispitivanja provode se u gotovo svim zemljama svijeta, a najveći broj ispitivanja provodi se u razvijenim zemljama poput SAD-a, Kanade, Velike Britanije, Francuske, Njemačke itd.

Razvoj lijeka i faze kliničkih ispitivanja

  • OTKRIVANJE LIJEKA: U laboratorijima širom svijeta svakodnevno se otkrivaju spojevi koji mogu postati novi, korisni lijekovi.
  • SINTEZA I ODABIR OBLIKA: Nakon identifikacije molekule kandidata potrebno je utvrditi oblik u kojemu ona najbolje djeluje (otopina, tableta, kapsula itd.) i način primjene budućega lijeka (na usta, u venu, preko kože itd.).
  • NEKLINIČKA ISPITIVANJA: Najprije se, s pomoću različitih kemijskih i biokemijskih proba, kultura stanica i životinjskih modela, laboratorijski ispituju molekule kandidata. Ova faza obično traje nekoliko godina.
  • KLINIČKA ISPITIVANJA: Nakon što se u nekliničkim ispitivanjima prikupi dovoljno podataka koji upućuju na djelotvornost i sigurnost primjene lijeka, lijek je spreman je za prvu primjenu kod ljudi u sklopu kliničkih ispitivanja. Provode se u četiri faze, a prve tri moraju se provesti prije dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (registracije lijeka). Ukupni klinički razvoj lijeka može trajati deset i više godina.

Faze kliničkih ispitivanja

Klinička ispitivanja provode se u četiri faze*, a prve tri moraju se provesti prije dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (registracije lijeka). Ukupni klinički razvoj lijeka može trajati deset i više godina.

Počinje prvom primjenom lijeka u ljudi. Provodi se na malom broju ispitanika (20 – 100) koji su najčešće zdravi dobrovoljci. Samo se lijekovi za koje se očekuje veći stupanj toksičnosti, poput kemoterapije, ispituju na bolesnicima. U ovoj se fazi ispituje ponašanje lijeka u organizmu, njegova raspoloživost te mogući neželjeni događaji primjene lijeka. Budući da je najčešće riječ o zdravim ispitanicima, cilj nije liječenje bolesti, već utvrditi raspon doze koju je potrebno primijeniti da bi lijek u djelotvornoj dozi stigao do ciljnog mjesta u organizmu. Taj raspon doze koristit će se u budućim ispitivanjima. Važni su i podaci o podnošljivosti lijeka, odnosno priroda štetnih događaja/nuspojava. Ispitivanja I. faze provode se u samo jednom ispitnom centru ili nekoliko njih te je obično potreban boravak u bolnici radi pomnoga praćenja reakcija. To je jedina faza kliničkog ispitivanja u kojoj se ispitanicima daje novčana naknada za sudjelovanje u ispitivanju. Nakon što se ispitivanjima I. faze utvrdi dinamika lijeka u organizmu i razumna sigurnost primjene lijeka, kreće se s ispitivanjima II. faze.

Počinje ispitivati djelotvornost lijeka kod većeg broja ispitanika (obično do nekoliko stotina) koji boluju od određene bolesti. Pobliže se određuju optimalno djelotvorne doze lijeka, a djelotvornost lijeka uspoređuje se sa standardno dostupnim liječenjem ili placebom. Također se prikupljaju važni podaci o sigurnosti primjene lijeka i načinu ponašanja lijeka u tijelu ljudi koji boluju od neke bolesti, što se može razlikovati u odnosu na zdrave osobe. Cilj je ove faze ispitivanja utvrditi ima li lijek željeni terapijski učinak uz prihvatljive štetne događaje.

Počinje nakon što se u II. fazi pokaže jednakost ili prednost liječenja ispitivanim lijekom u odnosu na postojeće standardno liječenje. Ta faza služi za potvrdu podataka dobivenih u II. fazi i obično uključuje veći broj (od nekoliko stotina do nekoliko tisuća) ispitanika u brojnim centrima i zemljama širom svijeta. Najčešće se u dvjema skupinama ili više njih ponovno ispituje djelotvornost i sigurnost primjene lijeka u usporedbi s trenutačnim standardom liječenja (i/ili placebom). U toj fazi ispitivanja, za razliku od II. faze, lijek se obično primjenjuje u duljem razdoblju, kod bolesnika koji imaju razvijen različit stupanj težine bolesti, u kombinaciji s drugim lijekovima itd.
Nakon dovršetka ispitivanja, obrade i analize podataka te objave rezultata ispitivanja, za lijekove za koje se utvrdilo da su djelotvorni i pritom prihvatljiva sigurnosnog profila (kod kojih očekivana korist nadilazi očekivanu škodljivost liječenja), podaci se u obliku registracijskih dosjea predaju na pregled regulatornim tijelima različitih zemalja. U slučaju povoljne ocjene, dobiva se odobrenje za stavljanje lijeka u promet (ili registracija lijeka) te lijek postaje dostupan za liječenje bolesnika širom svijeta.

Provodi se na većem broju ljudi (nekoliko tisuća) nakon što je lijek odobren za primjenu i služi prikupljanju što detaljnijih podataka o sigurnosti primjene lijeka, osobito ozbiljnih nuspojava koje se javljaju u rijetkim slučajevima. Ta vrsta ispitivanja često se zove i postmarketinško ispitivanje ili ispitivanje promatranjem.

Cjelokupni razvoj lijeka, nerijetko traje 10 – 15 godina i zahtijeva znatna financijska sredstva.

Moguće koristi i rizici od sudjelovanja

Sudjelovanje u kliničkom ispitivanju ispitaniku pruža priliku za aktivnu skrb o vlastitu zdravlju. Ispitanik može imati izravnu korist i tako što će imati pristup liječenju koje inače ne bi mogao dobiti (primjerice, najnoviji lijekovi za liječenje raka ili lijekovi koje ne pokriva zdravstveno osiguranje). Važan je i doprinos medicinskim istraživanjima od kojih veliku korist mogu imati drugi oboljeli i naraštaji koji dolaze. Ispitanici u prethodnim generacijama koji su sudjelovali u ispitivanju lijekova koje danas upotrebljavamo pomogli su istražiti lijekove bez kojih je suvremena medicina nezamisliva.
Ispitanicima se također u sklopu kliničkih ispitivanja često pruža pojačan nadzor zdravstvenog stanja te razina skrbi koja ponekad nije moguća u uobičajenoj praksi.

Rizici sudjelovanja u kliničkom ispitivanju uključuju nedjelotvornost i štetne učinke, odnosno nuspojave lijeka koji se ispituje te rizike koji su povezani s postupcima koji se provode u ispitivanju. Među rizike pripada i mogućnost dobivanja placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima se koristi placebo posebnim se praćenjem bolesnika osigurava da se bolesnik koji zbog korištenja placeba nema primjeren učinak liječenja na vrijeme isključi iz ispitivanja ili počne s dobivanjem aktivnog lijeka. U liječenju težih bolesti prihvaćaju se samo ispitivanja u kojima, uz placebo, bolesnici dobivaju i standardno popratno liječenje.

Liječnik koji provodi ispitivanje (ispitivač) dužan je prije početka ispitivanja ispitanike upoznati sa svim poznatim rizicima. Prije odobravanja ispitivanja nadležna tijela procjenjuju opravdanost i prihvatljivost rizika za ispitanike te se odobravaju samo ona ispitivanja u kojima se smatra da su rizici opravdani i prihvatljivi s obzirom na korist. Većina rizika poznata je prije početka ispitivanja, no ako se tijekom ispitivanja utvrde novi rizici, ispitanici o tome moraju biti pravodobno obaviješteni kako bi mogli procijeniti žele li nastaviti sudjelovati u ispitivanju.

Klinička ispitivanja pokrivena su policom osiguranja od odgovornosti te u slučaju zdravstvenog oštećenja koje nastane kao posljedica sudjelovanja u ispitivanju bolesnici imaju pravo na nadoknadu troškova liječenja.

Prava i zaštita ispitanika

U kliničkim ispitivanjima primjenjuju se ista etička i pravna načela koja vrijede za uobičajenu medicinsku praksu. Usto, klinička ispitivanja strogo su kontrolirana međunarodnim i nacionalnim zakonima i propisima. Svrha tih propisa je najviši stupanj zaštite prava i sigurnosti ispitanika.

Najvažniji propisi kojima se regulira provođenje kliničkih ispitivanja su:

  • Helsinška deklaracija i Nirnberški kodeks
  • Smjernice Dobre kliničke prakse Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH GCP)
  • Zakon o lijekovima Republike Hrvatske
  • Zakon o medicinskim proizvodima Republike Hrvatske
  • Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi Republike Hrvatske.

U Republici Hrvatskoj sva klinička ispitivanja odobrava Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske uz prethodno pozitivno mišljenje Središnjega etičkog povjerenstva za klinička ispitivanja lijekova i medicinskih proizvoda (SEP). SEP je samostalno tijelo čiji su članovi zdravstveni radnici različitih medicinskih specijalnosti te osobe nemedicinske struke (npr. pravnici, teolozi, predstavnici bolesnika). Prilikom davanja pozitivnog mišljenja o provođenju kliničkog ispitivanja, zadaća je SEP-a razmotriti sigurnost ispitivanja za ispitanike, opravdanost predvidljivih rizika te zaštićenost prava i dobrobiti ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje. Osim davanja pozitivnog mišljenja o provođenju kliničkog ispitivanja, SEP i tijekom ispitivanja nadzire njegovo provođenje.

Neotuđiva prava svakog ispitanika su:

  • pravo na samostalno i slobodno odlučivanje o sudjelovanju u kliničkom ispitivanju
  • pravo na povlačenje iz kliničkog ispitivanja u bilo kojem trenutku bez negativnih posljedica i gubitka prava na liječenje
  • pravo na potpune, točne i razumljive informacije o ispitivanju
  • pravo na zaštitu privatnosti podataka.

Pitanja koja možete postaviti liječniku koji provodi ispitivanje

  • Koja je svrha ispitivanja?
  • Koliko ispitanika će sudjelovati u ispitivanju?
  • Koje će se pretrage provoditi?
  • Je li lijek koji se primjenjuje već ispitivan?
  • Koji su rizici sudjelovanja?
  • Koje su moguće koristi?
  • Koji su drugi dostupni lijekovi ili oblici liječenja moje bolesti?
  • Koliko dugo će trajati moje sudjelovanje u ispitivanju?
  • Koliko su česti posjeti ustanovi u kojoj se provodi ispitivanje?
  • Kako će sudjelovanje u ispitivanju utjecati na moj svakodnevni život i obveze?
  • Koje su moje obveze kao ispitanika?
  • Hoću li dobiti rezultate ispitivanja?
  • Je li potreban boravak u bolnici?
  • Hoće li liječenje ispitivanim lijekom biti dostupno nakon završetka ispitivanja?
  • Kako će se znati djeluje li ispitivani lijek?
  • Tko će biti zadužen za mene tijekom ispitivanja?
  • Smijem li o svojemu sudjelovanju razgovarati s drugim bolesnicima, obitelji, prijateljima itd.?
  • Tko će sve imati pristup mojim zdravstvenim podacima?
  • Na koji će način biti zaštićena privatnost mojih osobnih zdravstvenih podataka?
  • Komu se mogu obratiti u slučaju nuspojave ili hitnog medicinskog stanja?
  • Hoće li o mojemu sudjelovanju biti obaviješten moj liječnik obiteljske medicine?
  • Mogu li u svakom trenutku prekinuti sudjelovanje u ispitivanju?
  • Komu se mogu obratiti u slučaju dodatnih pitanja?

Tijekom razgovora s liječnikom bez ustručavanja postavite sva pitanja na koja želite odgovore i uzmite vremena koliko Vam je potrebno da pročitate dokument o informiranom pristanku. Slobodno o svojemu sudjelovanju razgovarajte s članovima svoje obitelji. Njihova podrška Vam može biti važna. Važno je da dobijete sve informacije koje su Vam potrebne za donošenje odluke.

Za sva pitanja vezana uz pojedino kliničko ispitivanje najprije se obratite ispitivaču koji provodi ispitivanje ili njegovim suradnicima.

Također se možete u pisanom obliku obratiti Središnjem etičkom povjerenstvu na adresu: Središnje etičko povjerenstvo, Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Ksaverska cesta 4, 10000 Zagreb.
Na sljedećim internetskim stranicama pronaći ćete više informacija: